Efficacité Vaccinale Contre les Formes Symptomatiques et Sévères de Covid-19 2021-2022
Journées de Méthodologie Statistique 😷
Milena Suarez Castillo, Hamid Khaoua, Noémie Courtejoie
30 Mars, 2022
Contexte
- Déploiement de la campagne de vaccination en France: que peuvent révéler les données de surveillance nationale?
- Estimer l’efficacité vaccinale sur données observationnelles
- Mi-juillet 2021, diffusion d’une première note par la Drees, et en août des fichiers en open data, publications hebdomadaires
- En parallèle, exploitation des données individuelles en suivant une littérature épidémiologique foisonnante: choix d’une étude en “test negative design” considéré en mars 2021 par l’OMS comme “probablement le design le plus efficient pour les études d’efficacité vaccinale contre le COVID-19”
- Actualisation des travaux suite à la dose de rappel, le variant Omicron, les réinfections …
Données
Trois bases de données de surveillance Covid-19:
- SI-VIC: hospitalisations en lien avec la
Covid-19
- SI-DEP: tests PCR, antigéniques et
sérologiques
- VAC-SI: parcours vaccinal des personnes cibles de la campagne de vaccination
transmises à la Drees avec un pseudonyme non signifiant basé sur les nom, prénom, sexe et date de naissance afin de les apparier.
Des comptages agrégés diffusés de façon hebdomadaire en Open Data, par âge et par région.
Estimer une efficacité vaccinale : Test Negative Design
- Une nuance en anglais:
Estimation issue d’un essai randomisé ➡️ Vaccine Efficacy
Estimation en vie réelle ➡️ Vaccine effectiveness
- Les premières études d’efficacité vaccinale internationale basées sur des systèmes de surveillance similaire. Notamment Public Health England Alpha,Delta, et première estimation Santé Publique France.
Méthode : Test Negative Design
Cas et Témoins: personnes comparables avec des symptômes évocateurs de Covid-19, se faisant dépister
Cas: testées positives
Témoins: testées négatives
\[ VE(S) = 1 - OR(+|V)\]
Introduction
(H) Allocation aléatoire du vaccin VE = 1 - odds ratio de la vaccination parmi les malades et parmi la population générale = 1 - (0.6/0.4)/(0.9/0.1)
Formellement
L’estimation idéale visée est \(VE(S+) = 1 - \frac{P(S+|V = 1)}{P(S+|V = 0)} = \frac{P(S+|V = 0) - P(S+|V = 1)}{P(S+|V = 0)}\)
où \(S+\) désignent les personnes symptomatiques à la Covid-19, confirmées par un test RT-PCR positif au SARS-COV 2, \(V = 1\) la population vaccinée et \(V = 0\) la population non vaccinée; et où \(V\) est aléatoire, c’est à dire que le statut vaccinal ne reflètent pas d’autres caractéristiques particulières que la protection vaccinale. C’est la proportion évitée d’épisodes symptomatiques de la maladie dans la population vaccinée par rapport à une situation où elle ne l’aurait pas été.
Par la règle de Bayes, \(VE(S+) = 1 - \frac{\frac{P(V = 1| S+ )}{P(V = 0 | S+)}}{\frac{P(V = 1)}{P(V = 0 )}}\)
Soit, une deuxième façon de calculer l’efficacité vaccinale est de comparer le rapport de proportions vaccinés sur non vaccinés parmi les malades et parmi l’ensemble de la population.
Principe du Test Negative Design pour l’estimation de l’efficacité vaccinale contre les formes symptomatiques
Dans le cas de l’estimation de l’effet du vaccin sur les cas symptomatique d’un virus, la méthode du test négatif répond à deux enjeux (Jackson et Nelson, 2013):
Les cas symptomatiques positifs \(S+\) ne sont pas tous observés par le système de surveillance, ils ne sont observés que pour une population particulière, qui en cas de symptômes, a recours à un test de dépistage, qui sont caractérisés par \(D = 1\).
Cette population particulière peut différer de la population générale en ce qui concerne la distribution du statut vaccinal en son sein.
Formellement
\(VE(S+,TND) = 1 - \frac{\frac{P(V = 1| S + \& D = 1)}{P(V = 0 | S+ \& D = 1 )}}{\frac{P(V = 1 | S - \& D = 1)}{P(V = 0 | S - \& D = 1)}} = 1 - \frac{\frac{P( + | S \& V = 1 \& D = 1)}{P( - | S \& V = 1 \& D = 1 )}}{\frac{P( +| S \& V = 0 \& D = 1)}{P( - | S \& V = 0 \& D = 1)}}\)
L’efficacité vaccinale est donc déduite du rapport de chances d’être vaccinés parmi les personnes symptomatiques dépistées positives et les personnes symptomatiques dépistées négatives. Implicitement, une cause tierce de symptomes compatibles avec la Covid-19 et indépendante de celle-ci est supposée être à l’origine du dépistage des patients \(S-\). Grâce à cette cause tierce, une estimation de la distribution relative des statuts vaccinaux parmi des personnes comparables aux personnes \(S+\) est obtenue. Ces personnes sont comparables au sens où elles seraient issues de la même population particulière qui se fait dépister quand elle a des symptômes.
Cette dernière formule est très facile à estimer par régression logistique, où on ajuste pour les variables confondantes dont on dispose: on voit apparaître un “odd-ratio”.
Cette méthode ne corrige pas de la sélection dans le vaccin quand celle-ci est le fait de variables non observées.
Estimation
- Appariement cas-témoin sur semaine de test, département, tranche d’âge et présence de comorbidité
- Estimation de l’OR via une régression logistique conditionnelle à la strate d’appariement
- Modèle de Cox afin d’estimer un risque additionnel différentiel de développer une forme sévère
Estimation (Détail)
Dans des strates \(j\) d’individus \(i\) comparables, on suppose:
\(P(S+_i = 1 |V_i, i \in j) = \frac{exp(\alpha_j + \beta V_i)}{1+exp(\alpha_j + \beta V_i)}\)
L’odd ratio que l’on cherche à estimer est \(exp(\beta)\). \(\alpha_j\) est un paramètre capturant la particularité des individus de la strate \(j\), au regard de la propension à être vaccinés et le risque épidémique notamment. Les strates \(j\) sont ici constituées de l’ensemble des croisements semaine de test, département, tranche d’âge et présence de comorbidité que l’on observe sur les cas de l’étude (personnes symptomatiques positives).
Dans le cas où l’on associe à chaque cas un témoin, on forme la vraissemblance conditionnelle d’observer que \(i_1\) est le cas et \(i_2\) le témoin, sachant que l’un des deux l’est (par construction de l’échantillon cas-témoin), et que l’on connait les statuts vaccinaux :
\(P(S+_{i_1} = 1, S+_{i_2} = 0 |V_{i_1},V_{i_2}, S+_{i_1} + S+_{i_2} = 1)\)
en fonction des paramètres précédents. Il se trouve que le résultat ne dépend plus que de \(\beta\) (pour les calculs, et l’origine de cette méthode: Breslow et al., 1978). En maximisant la vraissemblance conditionnelle de l’ensemble des observations cas-témoins, on obtient une estimation de ce paramètre.
\(VE(S+) = 1 - exp(\hat\beta)\)
Risque d’hospitalisation parmi les S+
Pour l’estimation de l’efficacité vaccinale contre les hospitalisations, l’estimation idéale visée est:
\(VE(H) = 1 - \frac{P(H|V = 1)}{P(H|V = 0)}\)
On décompose \(P(H | V = 1)= P(H | S+ \& V = 1)P(S+ | V = 1)\) et on obtient:
\(VE(H) = 1 - \frac{P(H | S+ \& V = 1)}{P(H | S+ \& V = 0)} * \frac{P(S+ | V = 1)}{P(S+ | V = 0)}\)
On a recours au raisonnement précédent pour estimer \(\frac{P(S+ | V = 1)}{P(S+ | V = 0)}\) par \(exp(\hat\beta)\).
Le modèle de Cox est un adapté au données de durées (censurée, fin de suivi..), qui suppose que la fonction de hasard (probabilité d’être hospitalisé entre t et t+dt suivant le test symptomatique, sachant qu’on est pas hospitalisé avant t) est de la forme suivante:
\(h(t) = h_0(t) exp(\alpha V + X)\)
\(HR = exp(\hat \alpha)\)
Résultats
- 1er Janvier - 31 mai 2021, 50 ans et plus : Dossier de la Drees 90
- 1er Janvier - 12 décembre 2021, 50 ans et plus Pre-print
- 13 décembre 2021 - 31 janvier 2022, 18 ans et plus : Omicron vs Delta
Réduction de risque d’infection
symptomatique (odd-ratio) - Décembre 2021 - Janvier 2022
Réduction de risque d’hospitalisation
(hazard rate) - Décembre 2021 - Janvier 2022
Discussion
➡️ Variables de contrôles limitées
➡️ Méthodologie reposant sur des hypothèses fortes, dont la validité a
pu varier dans le temps
➡️ Mais des résultats qui se sont révélés peu changer suite aux
améliorations des appariements, d’une période d’estimation à l’autre
(pour le variant Delta), et très cohérent avec la littérature
internationale